Il genere Erythrina comprende circa 115 specie distribuite tra Neotropici, Sud Africa, Himalaya e la parte più meridionale degli Stati Uniti. Sviluppano tutte delle profonde radici girevoli che permettono una rapida crescita, sono organismi pionieri per la successione ecologica in grado di sopravvivere in ambienti poveri promuovendo la formazione dell’humus per le specie più esigenti. Inoltre contribuiscono all’azotofissazione rendendo disponibile l’azoto ammonico (NH3) per le piante vicine [1].
Da citare il caso dell’Erythrina poeppigiana, largamente utilizzata come coltura da ombra per le piantagioni di cacao, che ha anche dimostrato di migliorare la qualità del terreno e della microfauna circostante [2].
ETNOGRAFIA
In Brasile la corteccia di mulugu viene ampiamente impiegata sotto forma di decotto, tintura alcolica o anche semplicemente polverizzato come tranquillante, sedativo, sonnifero, analgesico ed antinfiammatorio naturale [3]. Insieme al frutto viene indicata nel trattamento di tosse, eccesso di muco, vermi ed emorroidi [4].
Nella comunità rurale di Laginhas vicino a Rio Grande do Norte nella regione a Nordest consumano un infuso per lenire il mal di denti [5].
Un decotto a base di corteccia di Erythrina viene consumato dai Tanaca in Bolivia, da Cabecar e Guaymi in America Centrale e Perù per curare emorragie, dismennorea, oltre che come purgante [6].
Viene usato anche come stimolante della produzione del latte, purgante, insetticida e veleno per pesci.
CHIMICA
Ad oggi sono noti oltre 110 diversi alcaloidi isolati dalle diverse Erythrina, per correttezza qui ci limiteremo a quelli specifici per verna e velutina anche se si può ipotizzare che il fitocomplesso sia sicuramente più ricco di quanto attestato dai referti d’analisi esclusivi per queste due sole specie.
Eccoli in dettaglio:
alcaloidi: eritravina, 11α-idrossieritravina, eritralina, 3-ossoeritralina, 8-osso-eritralina, 11-ossoeritralina, eritrinina, eritratratidina, 11-idrossieritratinina, eritrartina, ossido di eritrartina, eritratina, 11-idrossieritratina, eritratidina, 11-idrossieritratidina, erimelantina, eritratidinone, 3-demetossieritratidinone, 11-idrossieritratidinone, eritrascina, eritroculina, erisovina, 11-idrossierisovina, erisodina, 8-ossoerisodina, glicoerisodina, erisopina, 11-osssoerisopina, erisonina, erisolina, erisotina, erisotrina, diidroerisotrina, 11α-idrossierisotrina, erisosalvina, 11-idrossierisosalvina, 11-idrossierisotinone, ipaporina, coccolina, isococcolina, coccudinone, cristamidina, ossido di eritodina;
flavonoidi: abissinina, esperidina, omoesperitina, sigmoidina C, 3ʹ-O-metilsigmoidina, erivellutinone, faseollidina;
acidi fenolici: acido rizonico;
terpenoidi: lupenil acetato;
proteine: vicilina, EvCl, PIAT, PIAQ.
Secondo alcune fonti, le particolari condizioni edafoclimatiche della Caatinga, la foresta brasiliana, possano evocare la biosintesi di nuovi alcaloidi ancora sconosciuti come quelli rilevati in uno studio sul metabolismo del mulungu. Il meccanismo per la biosintesi degli alcaloidi comprende l’accoppiamento ossidativo para-para del precursore norreticulina che viene convertito in eritralina [7].
FARMACOLOGIA
Gabaergico, ansiolitico
I dati ottenuti sui segmenti terminali dell’ileo dei porcellini d’India suggeriscono che l’estratto di foglie di Erythrina velutina si comporti come agonista del recettore GABA-A [8].
Un estratto etanolico ha incrementato i livelli di taurina e GABA contrastando contemporaneamente l’aumento degli amminoacidi accitatori nel modello animale da ischemia cerebrale acuta [9].
Un estratto di fiori di mulungu e due alcaloidi isolati, eritravina e 11′α-idrossieritravina, hanno espresso effetti ansiolitici comparabili al diazepam nel test di transizione luce-buio [10].
Per via del simile profilo farmacologico è stato ipotizzato che gli alcaloidi potessero agire sui recettori delle benzodiazepine [11], ma la mancanza di disturbi motori nei test comportamentali fa pensare che agisca direttamente sulla trasmissione GABAergica e non come agonista benzodiazepinico. A supporto di questa ipotesi, l’erisotrina isolata dai fiori di Erythrina verna ha ridotto i livelli d’ansia senza alterare la ricaptazione del GABA e del gluttammato e il loro sistema di legame risultando in effetti ansiolitici [12].
Anche gli altri alcaloidi, come eritravina, eritralina, etc. hanno dimostrato porprietà ansiolitiche nei modelli animali, ma l’efficacia degli estratti crudi è risultata superiore e si pensa che ci sia una certa sinergia tra i fitocostituenti [13].
In uno studio randomizzato a doppio cieco su 30 pazienti sani 2 capsule da 250mg a base di mulungu (Mulungu Matusa®) hanno ridotto l’ansia durante la procedura d’estrazione del dente del giudizio senza alterare i parametri fisiologici [14].
Serotoninergico
La diidro-β-eritroidina isolata da altre specie di Erythrina agisce come antagonista dei recettori 5HT3 della serotonina, se fosse presente nel mulungu il meccanismo potrebbe contribuire all’azione ansiolitica della pianta [15].
Sedativo, sonnifero
Un estratto idroalcolico di corteccia di mulungu ha ridotto l’attività generale e incrementato la durata del sonno dei topi femmina in gestazione [16].
Eritravina e 11′α-idrossieritravina hanno diminuito i parametri esploratori delle cavie [17].
L’ipaporina isolata dall’Erythrina velutina ha incrementato il sonno non-REM (NREM) del 30% durante la prima ora di somministrazione [18].
Anticolinergico, miorilassante, tranquillante
Un estratto di foglie di Erythrina velutina ha prodotto una risposta contrattile nell’ileo isolato delle cavie in maniera concentrazione dipedente che si ipotizza sia mediata principalmente dal rilascio di acetilcolina, inoltre si è comportato come un agonista muscarico [8].
Eritravina e 11á-idrossieritravina sono potenti inibitori dei recettori nicotinici, in particolar modo quelli di sottotipo α4β2 (IC50 = 13nM e 4nM), ed agiscono come bloccanti neuromuscolari.
L’eritralina, eritratina ed eritramina hanno mostrato un effetto curaro-simile iniettate nelle rane intralinfaticamente sopra i 100mg/kg [18]. Il più potente antagonista nicotinico è la diidro-β-eritroidina che ha un valore IC50 di 0.11µM sui α4β2 [20].
Il sistema nicotinico è connesso con il GABA che regola il rilascio dell’acetilcolina striatale, si ipotizza che questo meccanismo sia coinvolto nell’effetto tranquillante notato nei test comportamentali sulle cavie [21].
I test sull’azione curarica degli alcaloidi sono stati effettuati tutti su modelli sperimentali lontali dalla tradizionale assunzione orale del decotto di corteccia, per questo non ci sono casi di paralisi o altri sintomi anticolinergici evidenti documentati in letteratura nonostante l’ampio utilizzo.
Al di là della maggiore concentrazione di metaboliti secondari, i semi sono molto più pericolosi per la presenza di una seconda frazione oltre quella classica alcaloidale composta da alcaloidi combinati, erisotiopina e erisotiovina, che hanno un azione paralizzante di circa 10 volte più potente dell’eritralina, il principale alcaloide presente nella corteccia di mulungu.
Lo conferma la rimozione totale degli alcaloidi liberi da un estratto di sementi secche non ne ha ridotto la potenza in maniera significativa. In base alla dose questi potenti antagonisti, che sono i costituenti principali dei semi, hanno mostrato un effetto non reversibile e letale sulle cavie [22].
Antiadditivo
Studi comparativi in-silico hanno evidenziato la forte affinità dell’eritrinina ed altri alcaloidi eritrinici per il recettore nicotinico α4β2 in comune con la citisina, come quest’ultima potrebbero aiutare a controllare la dipendenza da tabacco e nicotina [23].
Esperimenti personali suggeriscono che alteri anche l’apprezzamento dell’atto, rendendo aroma ed inspirazione quasi nauseanti.
Antipsicotico
Un estratto standardizzato a base di fogliame di Erythrina velutina ha contrastato le alterazioni comportamentali nel modello animale di schizofrenia da ketamina riducendo lo stress ossidativo indotto dalle somministrazioni ripetute [24].
Oppioide, analgesico
Estratti idroalcolici a base di corteccia di Erythrina velutina e verna somministrati nei topi per via intraperitoneale hanno ridotto il dolore indotto dalla formalina indipendente dal noloxone [25], in contrasto con uno studio successivo in cui un estratto di foglie ha mostrato proprietà oppioidi [26].
Antinfiammatorio, antiallergico, immunomodulante, gastroprotettivo, anticoagulante
Erythrina mulungu e velutina hanno mostrato notevoli effetti antinfiammatori: mentre il secondo modula principalmente i processi che coinvolgono le cellule mastocitarie, il primo dipende in primo luogo dai linfociti polimorfonucleati [27].
Un estratto etanolico a base di fiori ha ridotto i livelli di leucociti, eusinofili, linfociti, IL-4 e IL-5 incrementando quelli di IL-13 and INF-γ dei topi asmatici. Inoltre ha attenuato l’iperreattività bronchiale e l’infiltrato infiammatorio [28].
L’eritralina, il principale alcaloide della corteccia di Erythrina verna, sembra inibire l’attività chinasica della proteina TAK1 sopprimendo la produzione di ossido nitrico (NO) e l’espressione dell’ossido nitrico sintasi (iNOS) [29].
La sigmoidina A isolata dall’altra specie è un inibitore selettivo della 5-lipossigenasi che non altera l’attività della ciclossigenasi, ha dimostrato un alto potenziale antinfiammatorio sui topi [30].
Anche il lupenil acetato riduce l’infiammazione modulando la sintesi di TNF-α, IL-2 e IL-10 [31], ha sottoregolato le cellule iNOS nei modelli animali [32].
Due proteine isolate dai semi, PIAT e PIAQ, hanno inibito tripsina, chimotripsina e l’attività dell’enzima elastasi neutrofila nel modello animale da etanolo suggerendo potenziali applicazioni nella prevenzione dell’ulcera gastrica [33].
Un’altra proteina, EvCl, ha inibito elastasi neutrofila e migrazione dei leucociti nei topi settici, si ipotizza possa avere un certo potenziale nel trattamento di coagulazione intravascolare disseminata (CID) ed altri disturbi infiammatori [34].
Cardiostimolante, adrenergico, ipotensivo
La frazione di acetato di etile ottenuta dalla foglie di Erythrina velutina ha incrementato la forza contrattile del muscolo cardiaco incrementando la corrente del canale del calcio di tipo L ed attivando la trasmissione adrenergica [35].
L’iniezione di eritramina ed eritralina nei gatti ha mostrato un azione ipotensiva breve similmente alla eritroidina, l’azione sul sistema cardiovascolare degli alcaloidi combinati e i derivati ottenuti dai semi è risultata molto più potente [36].
Anticolinesterasico, MAO-inibitore, neuroprotettivo, antiossidante
Test in- ed ex-vivo hanno dimostrato le proprietà inibitorie dell’estratto acquoso di foglie di Erythrina velutina su acetil e butirilcolinesterasi [37].
Eritralina, 8-osso-eritralina ed erisodina sono inibitori selettivi del MAO-B e potrebbero avere potenziali applicazioni nel trattamento di Parkinson ed Alzheimer [38].
L’ipaporina isolata dai semi ha mostrato di sopprimere l’attività dell’acetilcolinesterasi selettivamente nella sola regione cerebellare [39].
Nel modello animale di ischemia cerebrale transitoria da occlusione della carotide un estratto etanolico ha protetto il cervello riducendo attenuando l’innalzamento degli amminoacidi eccitatori [40].
I flavonoidi estratti dalla pianta hanno ridotto la perossidazione lipidica stimolando invece l’attività della catalasi nella corteccia prefrontale e nucleo striato, senza alterazioni nell’ippocampo [41].
Antitumorale
Eritralina ed 8-osso-eritralina hanno mostrato una debole citotossicità per le cellule del carcinoma epatocellulare (Hep-G2) e cervicale (HEP-2) [42].
Eritralina, erisodina, erisovina hanno mostrato significativi effetti citotossici e buona sinergia in combinazione col ligando correlato al fattore di necrosi tumorale (TRAIL); 8-osso-eritralina, erisotrina e glicoerisodina non sono risultate tossiche sulle cellule ma hanno potenziato specificatamente l’azione del TRAIL [43].
Le lectine estratte dai semi di Erythrina velutina si legano ai linfomi primari del sistema nervoso centrale configurandosi come potenziali marcatori prognostici [44].
Un inibitore della chimotripsina, EvCl, ha dimostrato un effetto antiproliferativo selettivo per le cellule dell’epatocarcinoma umano HepG2 con un valore IC pari a 0.5 μg/ml [45].
Genoprotettivo
Un estratto acquoso a base di fogliame di Erythrina velutina ha agito come un agente desmutagenico proteggendo il DNA della cipolla dalla tossicità del metil metansolfonato (MMS) [46].
Antivirale
La sigmoidina C, un flavanone isolato dall’Erythrina velutina, ha dimostrato la più alta affinità per 3CLpro, la proteasi principale del coronavirus SARS-CoV-2, rispetto ai 19 composti naturali testati in uno studio in-silico. Si è dimostrata attiva anche sulla PLpro, altri due fitocostituenti, abssinina e lupenil acetato, hanno mostrato pure un buon potenziale inibitorio su questi enzimi [47].
Sempre quest’ultimo triterpenoide ha contrastato la replicazione del virus della Dengue [48].
Antibatterico
Un estratto metanolico di corteccia di Eryhtrina velutina è risultato attivo su Staphylococcus aureus e pyogenes [49].
La sigmoidina A ha dimostrato una certa attivatà contro Staphylococcus aureus, BaciIIus subtilis e Trichophyton mentagrophytes [50].
Antimicotico
L’erisovina si è dimostrata più efficace del dimetilsolfossido nell’inibire lo sviluppo del micelio di Alternaría solani, Trichoderma harzianum e Penicillium sp. [51].
Pesticida
La vicilina legante chitina estratta dai semi di Erythrina velutina è il primo bioinsetticida proteico efficace nel controllo della mosca mediterranea della frutta (Ceratis capitata) [52]. In altri lavori è risultata attiva anche sui parassiti dei fagioli Callosobruchus maculatus e Zabrotes subfasciatus [53].
TOSSICITA’
Al di là dell’attività paralizzante dei semi e dei rischi di adulterazione con altre specie Erythrina, il mulungu ha dimostrato un alto profilo di sicurezza specialmente relativamente a foglie e corteccia sotto forma di decotto.
Un estratto idroalcolico di corteccia di Erythrina verna si è dimostrato atossico sui topi femmina ma tossico per i loro feti [54], un estratto di foglie di velutina non ha mostrato segni di tossicità nemmeno alla dose limite di 5g/kg assunta per 14 giorni consecutivi [55].
In alcuni test sui topi l’infiorescenza è risultata moderatamente genotossica mentre la foglia solo a dosaggi estremamente alti (la corteccia non è stata inclusa nello stessa ricerca) [56], ma c’è da dire che uno studio dell’anno successivo ha riportato invece effetti protettivi sul DNA [46].
In uno studio randomizzato a doppio cieco su 30 pazienti sani 500mg di capsule a base di mulungu (Mulungu Matusa®) non hanno causato nessuna alterazione significativa dei parametri fisiologici [14].
Una combinazione a base di Passiflora alata, Erythrina mulungu, Leptolobium elegans e Adonis vernalis somministrata ai conigli per via orale ad una dose di circa 10 volte superiore a quella prescritta in Brasile agli umani è risultata del tutto innocua [57].
Diversamente dalle benzodiazepine non ha mostrato effetti amnesici o deleteri sulle facoltà cognitive ai dosaggi ansiolitici [58].
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